Важнейшие результаты Осуществлен синтез новых хиральных азольных соединений на основе монотерпеновых тиолов, которые показали высокую противогрибковую активность в отношении флуконазолрезистент- ных штаммов Сапд/да а1Ысапз ИНСТИТУТ ХИМИИ Описание. На протяжении трех последних десятилетий флуконазол сохраняет статус препарата выбора для терапии и профилактики инвазивных форм кандидозной инфекции. В клинической практике для лечения системных микозов также применяются итраконазол, вориконазол и позакона- зол. Однако формирование лекарственной резистентности у патогенных штаммов и сопутствующий рост летальности при системных микозах обусловили необходимость разработки новых высокоэффективных азолсодержащих соединений. В данной работе проведен синтез новых хиральных азольных соединений на основе монотерпеновых тиолов с выходами от 50 до 98 %. Полученные производные структурно близки к фармакофорам итраконазола и кетоконазола и содержат тиомонотерпеновые фрагменты. Синтезированные соединения продемонстрировали высокую противогрибковую активность в отношении как чувствительных, так и резистентных к флуконазолу штаммов Сапд/да а1Ысапз. Значимость. Проведена оценка аффинности синтезированных соединений к грибковому ферменту ланосте- рол-14а-деметилазе (ЛДМ, СУР51) С. а1Ысап5, катализирующему ключевую стадию биосинтеза эргостерола - стероидного компонента, играющего критическую роль в поддержании структурной целостности и функциональной активности клеточных мембран грибов. Результаты демонстрируют корреляции со значениями антимикробной активности против С. а1Ысап5, измеренными в лабораторных условиях. Противогрибковая активность новых соединений исследована в Казанском научно-исследовательском институте эпидемиологии и микробиологии Роспотребнадзора под руководством в.н.с., к.б.н. С. А. Лисовской. выход, % 11а 11Ь 11с 11<1 11е 11Г 11д 8,Я 63 51 81 55 98 71 50 Я,Я 62 67 57 52 77 66 80 Общая схема синтеза новых хиральных азолов с тиомонотерпеновыми фрагментами. Нативный итраконазол (зел.) и ре-докинг итраконазола (корич.) в активном центре лДм С. а1Ысапз. Нативный итраконазол (зел.) и докинг конъюгата (К,К)-11Ь (корич.) в активном центре ЛДМ С. а1Ысапз. Команда Рубцова С. А. Директор, д.х.н. Кучин А. В. Зав. лаб., д.х.н., академик РАН Судариков Д. В. С.н.с., к.х.н. Грибков П. В. М.н.с. 43 Коми научный центр Уро РАН
RkJQdWJsaXNoZXIy MjM4MTk=